Definicja endometriozy

Endometrioza (ang. endometriosis) jest to choroba układu rozrodczego kobiet w okresie reprodukcyjnym [Zondervan i wsp. 2020]. Charakteryzuje się obecnością komórek błony śluzowej macicy (endometrium) poza jamą macicy. Ogniska endometriozy, zawierające komórki gruczołowe i zrąb endometrium, mogą być obecne na jajnikach i jajowodach, tkankach otaczających macicę i jajniki, na jelitach, na pęcherzu oraz przeponie. Endometrioza objawia się bolesnością w obrębie jamy brzusznej, obfitymi i bardzo bolesnymi miesiączkami, problemami i bólem podczas wypróżnień i oddawania moczu, bolesnością podczas stosunku płciowego oraz wtórną niepłodnością. 

 

 

Epidemiologia endometriozy 

Endometrioza dotyka 6-10% kobiet w wieku rozrodczym, co przekłada się na około 11 milionów kobiet na całym świecie (dane z roku 2017) [Zondervan i wsp. 2020]. Diagnoza endometriozy dostarcza wielu trudności ze względu na różnorodny charakter dolegliwości z nią związanych. Opiera się na obserwowaniu indywidualnych objawów u każdej Pacjentki oraz na badaniach obrazowych, jednak największą pewność w postawieniu diagnozy daje biopsja i różnicowanie histopatologiczne zmiany podejrzewanej jako guz endometrialny. Mimo postępu medycyny i diagnostyki obrazowej, endometrioza nadal w wielu przypadkach jest diagnozowana błędnie, a co gorsza, u wielu Pacjentek objawy charakterystyczne dla tej jednostki chorobowej są bagatelizowane.

Niestety, Pacjentki z endometriozą przed postawieniem trafnej diagnozy odwiedzają średnio kilku lekarzy, a czas pomiędzy zgłoszeniem się chorej do specjalisty a poprawnym postawieniem diagnozy to kilka lat, co umieszcza endometriozę w czołówce chorób trudnych do zdiagnozowania. Średnia wieku kobiet, u których diagnozuje się endometriozę, to 28 lat. Co ciekawe, w przeciwieństwie do wielu chorób, rzadziej na endometriozę zapadają kobiety z wysokim wskaźnikiem masy ciała (BMI) niż te wysokie i szczupłe. W przypadkach bardzo zaawansowanej choroby, endometrioza często występuje rodzinnie. Jednak droga jej dziedziczenia nie jest prosta. Do czynników ryzyka endometriozy zalicza się również: nieposiadanie dzieci, wczesne wystąpienie pierwszej miesiączki oraz częste, przedłużające się krwawienia miesięczne. 

 

Przyczyny endometriozy 

Przyczyny rozwoju endometriozy nadal nie są do końca poznane. Istnieje kilka teorii, jednak żadna z nich w pełni nie wyjaśnia, co dokładnie jest odpowiedzialne za rozwój choroby [Lamceva i wsp. 2023]. Za główną przyczynę endometriozy uważa się wpływ podwyższonego poziomu żeńskiego hormonu płciowego – estrogenu oraz wrażliwość receptorów estrogenowych. Udowodniono, że ekspozycja na ten hormon pogarsza objawy zapalne endometriozy poprzez stymulowanie odpowiedzi immunologicznej. 

Inną teorią jest teoria transplantacyjna (teoria Sampsona), oparta na koncepcji wstecznego przemieszczania się wydzieliny miesiączkowej zawierającej złuszczony nabłonek macicy (menstruacja  wsteczna). Takie przemieszczanie się nabłonka do jajowodu, a dalej do jamy otrzewnej, występuje u każdej kobiety, jednak tylko u pewnego odsetka nie dochodzi do jego obumarcia i wchłonięcia, lecz do jego implantacji w nowym miejscu [Saunders i Horne, 2021]. Teoria metaplastyczna zakłada, że niezróżnicowane komórki otrzewnej mogą na drodze metaplazji (przekształceń) zróżnicować się w kierunku komórek błony śluzowej macicy. Natomiast teoria indukcji łączy cechy powyższych teorii i zakłada, że biologicznie aktywne substancje obecne w wydzielinie miesiączkowej, pochodzące z krwi i limfy, mogą wywoływać metaplastyczne zmiany w komórkach i predysponować je do przekształcenia się w komórki endometrium. Wszystkie wspomniane teorie mają swoich zwolenników, ale także przeciwników, gdyż żadna nie tłumaczy dokładnie rozwoju choroby. 

Endometrioza rozwija się powoli, często przebiega ze skąpymi objawami chorobowymi lub bezobjawowo. Jeżeli symptomy się pojawiają, to manifestują się bólem w obrębie miednicy mniejszej, przy czym jego występowanie, nasilenie i rozmieszczenie zależą od typu endometriozy [Buletti i wsp. 2010]. Okazuje się, że część kobiet, głównie z typem endometriozy głęboko naciekającej, nie wykazuje objawów bólowych, co tym samym utrudnia rozpoczęcie diagnostyki. Innymi częstymi objawami są zaburzenia cyklu miesięcznego (krwawienia acykliczne) oraz obfite krwawienia miesiączkowe występujące z zespołem napięcia przedmiesiączkowego, krwiomocz, krwawienia z przewodu pokarmowego i plamienia kontaktowe. Niekiedy objawem endometriozy są dolegliwości pochodzące z układu oddechowego, takie jak nawracająca odma opłucnowa charakteryzująca się bólem klatki piersiowej i dusznością, czy problemy wywodzące się z układu pokarmowego, takie jak zaburzenia pracy jelit. Jednym z głównych predykatorów rozwoju choroby jest jej cykliczność, ponieważ objawy pojawiają się bądź nasilają podczas miesiączkowania lub w okresie okołoowulacyjnym [Prescott i wsp. 2016]. Endometrioza w swoim przebiegu bardzo często doprowadza do niedrożności jajowodów i zaburzenia zdolności rozrodczych, a nawet do bezpłodności. Bezpłodność w przypadku endometriozy jest często wieloczynnikowa, gdyż obejmuje problemy z implantacją zarodka w endometrium, zrosty obecne w jamie brzusznej oraz zaburzenia funkcjonowania jajników związane z guzami endometrialnymi zmieniającymi ich strukturę. Endometrioza jest więc jedną z najpoważniejszych chorób ginekologicznych, o poważnych skutkach dla płodności oraz codziennej jakości życia, co jest powiązane z zaburzeniem życia seksualnego i okresową niezdolnością do pracy (de Ziegler i wsp. 2010). 

 

Typy i stopnie endometriozy  

Wyróżnia się trzy główne typy endometriozy klasyfikowane w zależności od lokalizacji ognisk endometrialnych. Należą do nich: endometrioza jajnika (ang. ovarian endometrioma, OMA), endometrioza powierzchowna lokalizująca się na powierzchni otrzewnej (ang. superficial endometriosis, SUP) oraz głęboko naciekająca endometrioza podotrzewnowa (ang. deep infiltrating endometriosis, DIE) [Zondervan i wsp. 2020]. 

Stopień zaawansowania endometriozy według klasyfikacji Amerykańskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu (ASRM) określa 4-stopniowa skala obejmująca liczbę, wielkość i rozmieszczenie ognisk endometrialnych, ich lokalizację i nasilenie objawów, a także obecność dodatkowych zmian, takich jak zrosty czy guzy. Według klasyfikacji ASRM wyróżniamy cztery stopnie zaawansowania choroby: 

Stopień I (minimalny): ogniska endometriozy mają poniżej 5 mm średnicy, a w jajnikach oraz jajowodach obserwuje się nieunaczynione zrosty oraz wolne strzępki jajowodów. 

Stopień II (łagodny): ogniska endometriozy mają średnicę powyżej 5 mm, a w badaniach obrazowych widoczne są zrosty między szerokimi więzadłami a jajnikami. Zmiany zrostowe występują również w jajnikach, jajowodach oraz w zagłębieniu odbytniczo-macicznym. Dodatkowo w stopniu II zaawansowania choroby obecne są torbiele endometrialne na jajnikach. Stopień III (umiarkowany): zrosty obejmują więzadła krzyżowo-maciczne z jajowodami oraz jajnikami, a także są obecne w zagłębieniu odbytniczo-macicznym. Stopień IV (ciężki): w badaniu obrazowym stwierdza się brak ruchomości macicy, jej przyrośnięcie do jelit w tyłozgięciu, zrośnięcie jelit z otrzewną zagłębienia odbytniczo-macicznego, zrośnięcia z więzadłami odbytniczo-macicznymi lub z trzonem macicy. Ogniska endometriozy zlokalizowane są także w pochwie, szyjce macicy, a także w wyrostku robaczkowym czy pęcherzu moczowym [Soo-Young i wsp. 2021]. 

 

Czynniki predysponujące do rozwoju endometriozy 

Przyczyny endometriozy nadal stanowią przedmiot intensywnych badań. Na powstawanie tej choroby może mieć wpływ wiele czynników – zarówno uwarunkowania genetyczne, autoimmunologiczne, epidemiologiczne, jak i środowiskowe.  

Endometrioza uważana jest za chorobę podlegającą wielogenowemu dziedziczeniu. Ryzyko rozwoju endometriozy wzrasta sześciokrotnie u kobiet, u których krewne w pierwszej linii (matki i siostry) mają zdiagnozowaną chorobę, ponadto mają one również większe prawdopodobieństwo rozwoju endometriozy (61%) ciężkiego stopnia [Maliniak i wsp. 1980]. Zaawansowane badania z użyciem mikromacierzy, badające zmiany w ekspresji genów u kobiet chorych na endometriozę, zidentyfikowały szereg rodzin genów odpowiedzialnych za rozwój endometriozy. Geny te są zaangażowane w procesy zapalne, wpływają na funkcje hormonów steroidowych, metabolizm, biosyntezę, detoksykację i przebudowę tkanki endometrium [Fauser i wsp. 2011; Vassilopoulou i wsp. 2019]. Oprócz czynników genetycznych, istotną rolę odgrywają czynniki epigenetyczne, wpływające bezpośrednio lub pośrednio na ekspresję genu/genów (metylacja DNA). Pojedyncze zmiany molekularne w ekspresji jednego lub kilku genów mogą prowadzić do zmian w metabolizmie hormonów, powodując np. zwiększoną produkcję estrogenów [Bulun i wsp. 2009]. 

Na ryzyko rozwoju endometriozy wpływa także długotrwała ekspozycja na naturalnie syntetyzowany estrogen w przypadku kobiet z późną menopauzą, wcześnie występującym pierwszym krwawieniem miesięcznym [Giudice, 2010; Treloar i wsp. 2010] lub krótkimi cyklami miesięcznymi. Wpływ może mieć także bezdzietność czy występowanie określonych wad budowy anatomicznej układu płciowego.  

Ponadto, wśród czynników predysponujących należy wymienić zakażenia infekcyjne w przebiegu menstruacji wstecznej. Naukowcy z japońskiego Uniwersytetu Nagoya odkryli, że w rozwoju endometriozy istotną rolę odgrywają zakażenia bakterią Fusobacterium, a terapia antybiotykowa metronidazolem lub chloramfenikolem podawanymi dopochwowo ogranicza w znaczący sposób rozwój endometriozy oraz zmniejsza liczbę i rozmiar zmian chorobowych. 

Wśród czynników środowiskowych, których działanie może wpływać na rozwój endometriozy, należy wymienić ekspozycję na toksyny zakłócające działanie hormonów (ang. endocrine-disrupting chemicals, EDCs). Należą do nich substancje aktywne hormonalnie, takie jak dioksyna, bisfenole, ftalany, pestycydy i polichlorowane bifenyle [Anger i Foster, 2008; Ah i Jeung, 2023]. Istotnym źródłem EDCs jest spożycie skażonej żywności, wody i napojów, ale także wdychanie pyłów EDC, gazów lub cząstek znajdujących się w powietrzu. Ponieważ większość EDCs jest lipofilowa, ulegają one bioakumulacji w tkance tłuszczowej organizmu [Anger i Foster, 2008]. 

Innymi czynnikami predysponującymi do rozwoju endometriozy są czynniki immunologiczne. Komórki podobne do endometrium mogą przemieszczać się przez układ krwionośny lub limfatyczny do innych części ciała, przylegając do narządów, gdzie mogą się adaptować i powodować rozrost tych komórek. Sytuacja pogarsza się, gdy nieprawidłowo funkcjonujący układ odpornościowy nie rozpoznaje tych komórek jako patologiczne i nie dochodzi do ich zniszczenia. Udowodniono również współwystępowanie tej choroby u Pacjentek z toczniem układowym, zespołem Sjögrena, reumatoidalnym zapaleniem stawów, autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy, stwardnieniem rozsianym, chorobą Addisona i nieswoistymi zapaleniami jelit. 

Dodatkowo, interwencje chirurgiczne w obrębie miednicy mniejszej predysponują do powstawania ognisk endometrialnych w obszarze blizn pooperacyjnych. W tych przypadkach komórki endometrium przyczepiają się do tkanki bliznowatej i ulegają namnażaniu. Przykładem jest endometrioza w bliźnie po cięciu cesarskim, która objawia się bólem w okolicy operacyjnej oraz charakterystycznymi zgrubieniami w okolicy blizny pooperacyjnej. 

Czynnikiem korelującym dysfunkcje działania układu odpornościowego oraz zaburzenia w zakresie menstruacji jest dysbioza pochwy, czyli zaburzenie mikrobiomu. Ta korelacja jest często obserwowana przy menstruacji wstecznej; dochodzi wówczas do przeciążenia układu odpornościowego, który nie jest w stanie wykryć i zlikwidować komórek wydostających się poza środowisko pochwy. W wyniku dysfunkcji układu odpornościowego i zaburzeń mikrobiomu dochodzi do wzrostu poziomu cytokin prozapalnych, co sprzyja proliferacji i adhezji komórek endometrialnych [Jiang i wsp. 2021]. 

 

Diagnostyka endometriozy 

Wstępne podejrzenie endometriozy może zostać postawione przez lekarza na podstawie charakterystycznych objawów występujących w wywiadzie podmiotowym oraz dodatkowych symptomów uwidocznionych podczas podstawowego badania ginekologicznego. Istotnym krokiem w postawieniu diagnozy jest przeprowadzenie ultrasonograficznego badania przezpochwowego (ang. transvaginal ultrasound, TVUS), które pozwala wykryć charakterystyczne dla endometriozy zmiany w obrazie ultrasonograficznym. Wśród badań obrazowych zastosowanie znajduje także rezonans magnetyczny. 

Warto mieć jednak na uwadze, że obecnie najbardziej dokładne rozpoznanie endometriozy jest możliwe poprzez uwidocznienie zmian chorobowych w trakcie laparoskopii oraz przeprowadzenie histopatologicznej analizy pobranego wycinka chorobowo zmienionej tkanki. Laparoskopia to zabieg chirurgiczny, w którym używa się kamery do obejrzenia wnętrza jamy brzusznej. Przeprowadzenie tego typu procedury pozwala na potwierdzenie występowania tkanek endometrialnych poza jamą macicy. Dotychczas uważano, że jest to jedyny sposób dokładnego zdiagnozowania stopnia i nasilenia endometriozy zlokalizowanej w miednicy/jamie brzusznej. Jednak najnowsze badania wskazują, że dzięki postępowi w obrazowaniu, diagnoza endometriozy nie powinna już być opierana wyłącznie na metodzie laparoskopii [Chapron i wsp. 2019]. Zmiany charakterystyczne dla endometriozy należy uwidocznić podczas laparoskopii, jednak jest to tylko jedna z metod postawienia trafnej diagnozy. 

Z badań dodatkowych należy zwrócić uwagę na nieinwazyjne metody diagnozowania, które mogą potwierdzić podejrzewaną diagnozę lub wykluczyć konieczność wykonania laparoskopii. Należą do nich metody obrazowe, takie jak rezonans magnetyczny i tomografia komputerowa, dające możliwość kompleksowej oceny wszystkich przestrzeni miednicy podczas jednego badania. Czyni to je wartościowym narzędziem obrazowania, które powinno być wykonane przed zabiegiem operacyjnym. 

Jednakże, ponieważ nierzadko ogniska endometriozy są na tyle małe lub umiejscowione w taki sposób, że ich uwidocznienie na rezonansie jest utrudnione, obecnie wykonywane są pomiary stężenia markerów pomagających w diagnozie endometriozy we krwi. Jednym z nich jest marker CA 125, którego poziom u kobiet z endometriozą jest podniesiony. CA 125 jest białkiem pełniącym rolę markera nowotworowego, którego poziomy we krwi często wzrastają także w przebiegu raka jajnika. Nie jest to jednak marker silnie swoisty dla tej choroby nowotworowej – do wzrostu poziomów CA 125 we krwi pacjentki może dochodzić także w przypadku występowania innych chorób układu płciowego, takich jak torbiele czy endometrioza.Z powodu występowania wysokich stężeń CA 125 w wielu chorobach, badanie to samodzielnie nie wystarcza do rozpoznania endometriozy. W określonych przypadkach może jednak stanowić pomocne narzędzie w podejmowaniu przez lekarza decyzji na temat dalszego postępowania medycznego. Ponieważ stężenia CA 125 są zwiększone jedynie w zaawansowanym stadium endometriozy, metoda jego oznaczania jako pojedynczego markera jest w dużej mierze mało czuła. Najnowsze badania wykazały, że wykorzystanie oznaczenia poziomu markera CA 125 w połączeniu z oznaczeniem innego parametru, jakim jest poziom neutroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (ang. Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF), który charakteryzuje się wysoką ekspresją m.in. w macicy, a jego stężenie zwiększa się u kobiet z endometriozą w początkowych jej stadiach, ma dużą wartość diagnostyczną. Połączenie oznaczeń poziomów tych dwóch markerów oraz zastosowanie specjalnego algorytmu przetwarzania danych leczenia (oprogramowanie medyczne), w którym wykorzystuje się dodatkowo informacje z wywiadu z Pacjentką, umożliwia wczesne postawienie diagnozy i jest doskonałym uzupełnieniem innych metod diagnostycznych, takich jak badania obrazowe oraz operacyjne. Test, o którym mowa, korelujący oznaczenie poziomu CA 125 i BDNF z danymi z wywiadu medycznego, to EndomKIT (Urtica/Exeltis). Rezultaty oznaczeń tych dwóch markerów we krwi Pacjentki w połączeniu z informacjami klinicznymi zebranymi przez lekarza dotyczącymi objawów chorobowych i bólowych, ich nasilenia oraz okresu miesiączkowania umożliwiają wygenerowanie raportu z wynikiem jakościowym: „pozytywnym" lub „negatywnym”, który bezwzględnie powinien być interpretowany przez lekarza ginekologa. Jak zapewnia producent testu, wyniki pozytywne u kobiet z przewlekłym bólem w obrębie miednicy lub niepłodnością charakteryzują się swoistością na poziomie 100% – co oznacza, że Pacjentka, u której wykonano test, choruje na endometriozę. 

Najnowszą dostępną metodą mogącą zrewolucjonizować diagnostykę endometriozy, sprawdzającą się zarówno jako metoda diagnostyczna, jak i pomoc w monitorowaniu postępów leczenia, jest test EndoRNA. W pobranym przez lekarza materiale tkankowym oznacza poziom ekspresji genu kodującego fukozylotransferazę 4 (FUT4). Statystyki wskazują, że jego ekspresja w endometrium u pacjentek z endometriozą jest większa niż u zdrowych kobiet. Metoda jest oparta na popularnej technice RT-PCR, czyli reakcji łańcuchowej polimeryzacji w czasie rzeczywistym. Materiałem tkankowym niezbędnym do wykonania testu jest próbka endometrium pobrana podczas biopsji aspiracyjnej (wymaz z wnętrza jamy macicy) w drugiej fazie cyklu miesiączkowego. 

 

Leczenie endometriozy 

Chociaż nie ma lekarstwa na endometriozę, istnieją dwa rodzaje leczenia tej choroby, które ograniczają się do leczenia bólu oraz niepłodności przez nią wywoływanej. W okresie rozrodczym endometrioza jest kontrolowana, a celem leczenia jest złagodzenie dolegliwości bólowych, ograniczenie postępu procesu chorobowego oraz przywrócenie lub zachowanie płodności. Leczenie chirurgiczne przeprowadza się jedynie w przypadkach niepłodności, bólu w obrębie miednicy mniejszej oraz głęboko naciekającej endometriozy. Wówczas zabieg operacyjny z użyciem metody laparoskopii polega na usunięciu tkanki endometrialnej przy zachowaniu funkcji jajników, bez uszkadzania zdrowej tkanki. W innych przypadkach metodą łagodzenia dolegliwości bólowych jest zastosowanie farmakoterapii z użyciem agonistów hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) oraz doustnych środków antykoncepcyjnych hamujących owulację poprzez indukcję stanu pseudomenopauzy. 

W niektórych, szczególnie ciężkich przypadkach, gdy Pacjentka nie planuje ciąży, a dotychczasowe leczenie nie było skuteczne, stosuje się radykalne leczenie chirurgiczne – histerektomię, czyli usunięcie macicy wraz z jajnikami. 

 

 

Bibliografia: 

Anger DL, Foster WG. (2008) The link between environmental toxicant exposure and endometriosis. Front Biosci. 1:13:1578-93.  

Bulletti C, Coccia ME, Battistoni S, Borini A. (2010) Endometriosis and infertility. J Assist Reprod Genet. 27(8):441-7.  

Bulun SE, Utsunomiya H, Lin Z, Yin P, Cheng YH, Pavone ME, Tokunaga H, Trukhacheva E, Attar E, Gurates B et al. (2009) Steroidogenic factor-1 and endometriosis. Mol Cell Endocrinol; 300:104– 108. 

Bulun SE. (2009) Endometriosis. New Engl. J. Med., 360, 268–279. 

Changhwan A, Jeung E-B. (2023) Endocrine-Disrupting Chemicals and Disease Endpoints. Int J Mol Sci 10;24(6): 5342. 

 

Chantalat E et al. (2020) Estrogen Receptors and Endometriosis. Int J Mol Sci 2020;21(8):2815. 

Chapron, Marcellin, L, Borghese B, Santulli P. (2019) Rethinking mechanisms, diagnosis and management of endometriosis. Nature Reviews Endocrinology. 

de Ziegler D., Borghese B, Chapron Ch. (2010) Endometriosis and infertility: pathophysiology and management.  Lancet; 376(9742): 730-8.  

Fauser BC, Diedrich JM, Bouchard K, Dominguez P, Matzuk F, Franks M, Hamamah S, Simon S, Devroey C, Ezcurra P, Howles CM. (2011). Contemporary genetic technologies and female reproduction. Human Reproduction Update, 17(6), 829–847. 

Giudice LC. Clinical practice. (2010) Endometriosis. N Engl J Med 24;362(25):2389-98.  

Jiang I, Yong PJ, Allaire C, Bedaiwy MA. (2021). Intricate Connections between the Microbiota and Endometriosis. International Journal of Molecular Sciences, 22(11), 5644. 

Lamceva J, Uljanovs R, Strumfa I. (2023) The Main Theories on the Pathogenesis of Endometriosis. Int J Mol Sci; 24(5):4254. 

Malinak LR, Buttram VC, Elias S, Simpson JL. (1980) Heritage aspects of endometriosis. II. Clinical characteristics of familial endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1;137(3):332-7. 

Muraoka A, Suzuki M, Hamaguchi T, Watanabe S, Iijima K, Murofushi Y, Shinjo K, Osuka S, Hariyama Y, Ito M, Ohno K, Kiyono T I wsp.Fusobacterium infection facilitates the development of endometriosis through the phenotypic transition of endometrial fibroblasts (2023) Sci Transl Med, 14;15(700):eadd1531.  

Prescott J, Farland LV, Tobias DK, Gaskins AJ, Spiegelman D, Chavarro JE, Rich-Edwards JW, Barbieri RL, Missmer SA.  (2016) A prospective cohort study of endometriosis and subsequent risk of infertility. Human Reproduction, 31; 7: 1475–1482. 

Saunders P, Horne A. (2021) Endometriosis: Etiology, pathobiology, and therapeutic prospects Cell. ;184(11):2807-2824.  

 

Soo-Young L, Yu-Jin K, Dae-Hyung L. (2021) Classification of endometriosis. Yeungnam Univ J Med 38(1):10-18. 

Treloar SA, Bell TA, Nagle CM, Purdie DM, & Green AC. (2010). Early menstrual characteristics associated with subsequent diagnosis of endometriosis. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 202(6), 534.e1–534.e6. 

Zondervan KT, Becker CM, Missmer SA. (2020) Endometriosis. N Engl J Med. 26;382(13):1244-1256.